一、背景介绍

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），也称为集落刺激因子2（CSF2），是一种单体糖蛋白，由多种细胞产生，最初被定义为一种造血因子。它通过分泌巨噬细胞，T细胞，肥大细胞，自然杀伤细胞，内皮细胞和成纤维细胞，其功能如同一个细胞因子。随研究的深入发现其并非调控稳态环境中骨髓细胞生成的关键，而是作为一种炎症因子来调节先天和适应性免疫。

不同于粒细胞集落刺激因子，它特别促进嗜中性粒细胞的增殖和成熟，GM-CSF影响更多的细胞类型，特别是巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。GM-CSF表达失调会导致多器官骨髓细胞数量异常增加，并作用于这些成熟骨髓细胞介导组织炎症。在炎症环境中，GM-CSF主要由Th细胞产生，是沟通T与骨髓细胞间通讯的重要桥梁。

二、功能特性

1.肺巨噬细胞稳态

巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和GM-CSF，参与了前体细胞产生单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性细胞）。GM-CSF在健康人血液中基本检测不到。GM-CSF是肺泡中的一个关键稳态因子，低水平情况下，用于肺泡巨噬细胞的发育和长期维持，在GM-CSF缺失的情况下，产生肺泡蛋白病(PAP), 同时肺部巨噬细胞功能缺陷，增加肺部感染几率。

2.参与炎症

GM-CSF由上皮细胞和白细胞（比如特定Th细胞亚群）等分泌，GM-CSF受体则表达于髓系细胞。GM-CSF在免疫应答中起两个作用：1.将成熟的髓系细胞极化为促炎表型（旁分泌/自分泌功能)；2.控制“紧急骨髓生成”，将祖细胞分化为髓系细胞，扩增和动员到炎症部位(内分泌功能）。

活化的髓系细胞分泌活性氧，表达较高水平的促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF）和多种趋化因子(如CCL2、IL-8、CCL17），分别能吸引单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。产生GM-CSF的CD4T辅助细胞(TH细胞)通过激活促炎髓系细胞并将其招募到炎症部位来增强免疫反应。

有人认为GM-CSF是炎症淋巴样细胞和髓系细胞之间的主要通讯管道。

三、GM-CSF与疾病

GM-CSF的异常表达会导致过度的炎症、疼痛、趋化和组织损伤，并促进其他致病细胞因子的产生，“GM-CSF网络”通过持续和过度活跃的炎症反应，促进疾病。该网络是一个正反馈回路，涉及单核细胞/巨噬细胞、TH细胞和邻近细胞群体之间，相互分泌GM-CSF和促炎细胞因子/趋化因子，该网络的细胞因子中最显著的是IL-1、IL-6和TNF，它们已成功地靶向于各种炎症性疾病。

GM-CSF促炎症效应参与了一系列炎症性疾病：如COVID-19 的急性呼吸窘迫，CRS，噬血细胞淋巴组织细胞增生症（PHP），移植物抗宿主病(GVHD)，心血管疾病。产生GM-CSF的Th细胞被发现参与了多种自身免疫性疾病。20%的COVID-19会进展到ARDS，病情危重。细胞因子风暴（GM-CSF水平升高，且具有重要作用），炎性髓系细胞大量浸润到肺（特别是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)，产生类似于巨噬细胞激活综合症。

四、作用靶细胞

1.单核细胞

致病性T细胞（主要是Th）产生GM-CSF可诱导单核细胞的炎症相关基因激活，促进其参与炎性小体形成、炎性吞噬作用、趋化性。同时，单核源性细胞分泌的IL-1β可以返回作用于T细胞，诱导T细胞再表达GM-CSF，形成一个信号强化回路，参与CNS相关炎症。

在肾脏中，由Th1细胞产生的GM-CSF作用于单核源性细胞，促进其产生金属蛋白酶12（MMP12），通过切割肾小球基底膜结构导致组织破坏，加重肾小球肾炎，导致终末期肾病。

2.巨噬细胞

巨噬细胞是GM-CSF最主要靶细胞。在炎症中，T细胞产生的GM-CSF作为“信使”调节巨噬细胞功能，促进巨噬细胞向炎症部位募集和产生IL-1β直接诱导组织损伤。生理稳态的条件下，GM-CSF对肺泡巨噬细胞发育和维持非常重要，GM-CSF受体缺陷型小鼠会表现出严重的肺泡蛋白沉积症。在病毒感染时缺乏GM-CSF也会因缺乏巨噬细胞导致严重的呼吸衰竭。

3.DC细胞

GM-CSF是第一个被发现能够在体外促进单核和造血祖细胞向DC细胞分化的细胞因子，也一直作为DC细胞的体外分化方案。不过稳态情况下GM-CSF表达量极低，正常小鼠模型GM-CSF缺陷并不会对DC细胞生成产生很大影响。

在肺部，GM-CSF除了维持巨噬细胞发育外，还作用于DC细胞驱动Th2/Th17细胞进行抗原提呈递，DC也产生GM-CSF促进中性粒细胞向气道募集诱导产生过敏性气道炎症。因此GM-CSF是慢性哮喘的潜在治疗靶点。

4.嗜酸性粒细胞

GM-CSF可以介导嗜酸性粒细胞迁移，在慢性结肠炎中，增多的嗜酸性粒细胞被认为是驱动疾病的主要因素。GM-CSF还可以促进嗜酸性粒细胞向肺部迁移，与急性过敏性哮喘相关。

5.中性粒细胞

炎症部位产生的GM-CSF可以远程控制造血细胞，促进炎性细胞产生、动员、募集，加剧组织炎症。脊柱关节严重等慢性炎症中，Th产生的GM-CSF会使脾、关节处髓外造血功能增强，导致组织毒性中性粒细胞积聚，促进疾病恶化。

GM-CSF还可以通过旁分泌将循环中的中性粒细胞募集到感染部位，增强机体免疫防御。重组GM-CSF已被用于治疗中性粒细胞减少症，但存在脱靶效应。

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